American Sicario, Amerika doğumlu ilk uyuşturucu baronunun Meksika'daki yükseliş ve düşüşünün gerçek hikayesini konu ediyor. Amerikalı gangster Erik Vasquez, Meksika yeraltı dünyasının en iyisi olmayı amaçlar. Ancak bu süreçte kendisini hem güçlü kartellerden hem de kendi müttefiklerinden düşmanlar edinirken bulur.